Estrategias terapéuticas basadas en quimioquinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas

Martínez, Laura_Logo

Laura Martínez Muñoz se licencia en Biología en la Universidad Complutense de Madrid en el año 2001, y ese mismo año se incorpora al Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) para trabajar en el clonaje y caracterización de nuevos genes. En octubre de 2004 se incorpora como becaria FPI al grupo del Dr. Mario Mellado, en el departamento de Inmunología y Oncología en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC. Su proyecto de tesis se centra en el estudio de las conformaciones de los receptores de quimioquinas. Trabaja en la puesta a punto de las distintas técnicas de transferencia de energía resonante, demostrando que los complejos diméricos son tremendamente dinámicos, y que están regulados, no sólo por los niveles de expresión de los receptores, sino por sus propios ligandos. En el año 2009 defiende su Tesis Doctoral y empieza a estudiar la relevancia funcional de las distintas conformaciones descritas (contratos postdoctorales), obteniendo varias publicaciones de colaboraciones internacionales y una tesis codirigida. En paralelo, pone a punto nuevas técnicas (SRET, BRET-BiFC y TIRFM) que le permiten dar un paso más en el estudio de los complejos de receptores y su función. Investigadora ComFuturo (I edición) en la línea de investigación del programa “Enfermedades inflamatorias autoinmunes“. Desarrolló, primero en el Centro Nacional de Biotecnología y después en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa, su proyecto “Estrategias terapéuticas basadas en quimioquinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas“.

Resumen del Proyecto

Los receptores de quimioquinas forman oligómeros en la superficie celular, estructuras dinámicas que resultan críticas para la función de estos mediadores y son reguladas por los niveles de receptor y por la presencia de los ligandos. De estos receptores, CXCR4 y su ligando CXCL12 juegan un papel determinante en la homeostasis del organismo y en varias patologías inflamatorias y autoinmunes. CXCL12 se expresa abundantemente en los tejidos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide (AR) y la incidencia de AR observada en modelos murinos de la patología es mucho menor en ratones con células T deficientes en CXCR4. En este proyecto nos proponemos aprovechar la capacidad de dimerizar de estos receptores para bloquear o alterar su función, estableciendo así una prueba de concepto de una nueva forma de intervención terapéutica que sustituya a la clásica de bloqueo de la unión de ligando al receptor que, por otro lado, se ha revelado estéril en clínica. En un estudio para definir nuevos antagonistas del CXCR4, hemos identificado un péptido correspondiente al VI dominio transmembrana de CXCR4 (239KTTVILILA). Por otro lado la mutación de 3 residuos en ese dominio del CXCR4, K239E, L244A, L246A, origina un receptor mutante no funcional que siendo capaz de dimerizar con el CXCR4 nativo tiene dominancia negativa sobre él. En este proyecto pretendemos conseguir la expresión de este receptor mutante o del péptido específicamente en células T CD4+ y en el foco inflamatorio y evaluar si esa estrategia mejora los síntomas de AR. Para ello diseñaremos unas partículas lentivirales que expresen la proteína gp120IIIB de la envuelta de VIH-1 y de ese modo aseguren la infección específica de células CD4+ /CXCR4+ dejando intactos otros tipos celulares. Los genes introducidos serán integrados en el genoma de dichas células y expresarán el receptor mutante o los pétidos hidrófobos en sus membranas.

Aplicación:

La artritis reumatoide es una de las enfermedades autoinmunes más comunes en los países desarrollados, con una prevalencia del 0,3  -1,2%. Se caracteriza por una inflamación crónica en las articulaciones debido a la llegada a estas de una gran cantidad de células del sistema inmunológico. El objetivo perseguido es generar nuevas herramientas terapéuticas que, a través del bloqueo específico del movimiento celular,  mejoren la inflamación de los pacientes con esta enfermedad.

Imagen Proyecto Laura Martinez_Recortada

Producción científica derivada del Proyecto ComFuturo

Artículos científicos

  • L. Martínez-Muñoz; J.M. Rodríguez-Frade; R. Barroso; C.O.S.Sorzano; J.A. Torreño Piña; C.A. Santiago; C. Manzo; P. Lucas; E.M. García Cuesta; E.M. Gutierrez; L. Barrio; J. Vargas; G. Cascio; Y.R. Carrasco; F. Sánchez Madrid; M.F. García Parajo; M. Mellado (2018) Separating actin-dependent chemokine receptor nanoclustering from dimerization indicates a key role for clustering in cxcr4 signaling and function. MOLECULAR CELL. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.02.034

 

  • L. Martínez-Muñoz; R. Villares; J.L. Rodríguez-Fernández; J.M. Rodríguez-Frade; M. Mellado (2018) Remodeling our concept of chemokine receptor function: From monomers to oligomers. J LEUKOC BIOL. DOI: 10.1002/JLB.2MR1217-503R

 

  • P.J. Collins; M.L. McCully; L. Martínez-Muñoz; C. Santiago; J. Wheeldon; S. Caucheteux; S. Thelen; V. Cecchinato; J.M. Laufer; V. Purvanov; Y.R. Monneau; H.Lortat-Jacob; D.F. Legles; M. Uguccioni; M. Thelen; V. Piguet; M. Mellado B. Moser (2017). Epithelial chemokine CXCL14 synergizes with CXCL12 via allosteric modulation of CXCR4. THE FASEB JOURNAL. DOI: 10.1096/fj.201700013R

 

  • J.M. Rodríguez-Frade; A. Guedán; P. Lucas; L.Martínez-Muñoz; R. Villares; G. Criado; D. Balomenos; H.T. Reyburn; M. Mellado García (2017). Use of lentiviral particles as a cell membrane-based mFasL delivery system for in vivo treatment of inflammatory arthritis. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00460

 

  • J.M Rodríguez-Frade; L. Martínez-Muñoz; R. Villares; G. Cascio; P. Lucas; R.P. Gomariz,; M. Mellado (2016). Chemokine Detection Using Receptors Immobilized on an SPR Sensor Surface. METHODS IN ENZYMOLOGY. DOI: 10.1016/bs.mie.2015.09.013

 

  • R.A. Lacalle; J.C. de Karam; L. Martínez-Muñoz; I. Artetxe; R.M. Peregil; J. Sot; A.M. Rojas; F.M. Goñi; M. Mellado; S. Mañes (2015). Type I phosphatidylinositol 4-phosphate 5-Kinase homo- and heterodimerization determines its membrane localization and activity. FASEB JOURNAL: OFFICIAL PUBLICATION OF THE FEDERATION OF AMERICAN SOCIETIES FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY. DOI: 10.1096/fj.14-264606

 

  • M. Mellado; L. Martinez-Muñoz; G. Cascio; P. Lucas; J.L. Pablos; J.M. Rodríguez-Frade (2015). T cell migration in rheumatoid arthritis. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00384

 

Capítulos de libro

  • L. Martínez-Muñoz; J.M. Rodríguez-Frade; M. Mellado (2016). Use of Resonance Energy Transfer Techniques for In Vivo Detection of Chemokine Receptor Oligomerization. “Chemotaxis”, Methods and Protocols. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 1407. 341 – 400. ISBN/ISSN: 1940-6029

 

Trabajos presentados en congresos

  • L. Martínez-Muñoz; J.M. Rodríguez-Frade; R. Barroso; C.O.S.Sorzano; J.A. Torreño Piña; C.A. Santiago; C. Manzo; P. Lucas; E.M. García Cuesta; E.M. Gutierrez; L. Barrio; J. Vargas; G. Cascio; Y.R. Carrasco; F. Sánchez Madrid; M.F. García Parajo; M. Mellado. Separating actin-dependent chemokine receptor nanoclustering from dimerization indicates a key role for clustering in cxcr4 signaling and function. 6th International Iberian Biophysics Congress and X Iberoamerican Congress of Biophysics. Presentación oral invitada. Castellón (España). 20/06/2018-22/06/2018

 

  • L. Martínez-Muñoz; J.M. Rodríguez-Frade; R. Barroso; C. Manzo; J.A. Torreño Piña; M.F. García Parajo; M. Mellado. Actin cytoskeleton and CD4 control CXCR4 nanoclustering and cell function. European Chemokine and Cell Migration Conference. Póster. Cardiff, Reino Unido. 06/09/2017-09/09/2017

 

  • L. Martínez-Muñoz; J.M. Rodríguez-Frade; R. Barroso; C.O.S. Sorzano; J.A. Torreño-Pina; C.A. Santiago; C.Manzo; P.Lucas; L.Barrio; J.Vargas; G.Cascio; Y.R. Carrasco; F. Sánchez-Madrid; M.F. García-Parajo; M. Mellado. CXCR4 transmembrane region VI governs its actin-dependent dynamic clustering, signaling and cell response. 16th SBE Congress (Sociedad de Biofísica de España). Póster. Sevilla, Andalucía. 06/06/2017-09/06/2017

 

  • L. Martínez-Muñoz; J.A. Torreno Pina; J.M. Rodríguez-Frade; R. Barroso; C.O.S. Sorzano; P. Lucas; J. Vargas; C. Santiago; Y. Carrasco; F. Sánchez-Madrid; M. García Parajo; M. Mellado García. CXCR4 nanoscale organization and dynamics influence CXCL12-mediated responses. ICREA International Symposium. BioNanoVision of celular architecture: from the nucleus to the cell membrane. Póster. Barcelona, España. 25/05/2016 – 27/05/2016

 

Solicitudes de patente registradas

  • Diana terapéutica en receptores de quimiocinas para la selección de compuestos útiles para el tratamiento de procesos patológicos que implican la señalización de quimiocinas. Número de solicitud: PCT/ES2018/070484. Ver folleto